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中国科学研究小组成功地构建了第一只生物节律障碍细胞克隆猴子模型
的5只克隆猴子。 不简单(解码发现)。
五只生物节律障碍体细胞克隆猴子。
中国科学院神经科学研究所供图
员工正在喂生物节律障碍细胞克隆猴子。
新华社记者金立旺摄
核心阅读
中国科学研究小组宣布，利用体细胞克隆技术，成功获得了5只bmal1基因被基因敲除的克隆猴子。
这是国际上第一个成功地建立遗传背景一致的生物节律障碍猕猴模型，意味着克隆基因编辑猴子技术从理论层面走向实践层面。 由此，中国开创了疾病克隆猴子模式批量生产、标准化的新时代。
年1月，当两个细胞克隆猴子宝宝“中”和“华华”首次登场时，科研人员建立了中国比较有效地模拟人类疾病的克隆猴子模型，满足了脑病和大脑高级识别功能研究的迫切需要，广泛应用于新药的研究开发
仅仅一年后，这个预言就会成为现实。 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心研究小组1月23日宣布，利用体细胞克隆技术成功获得了5只bmal1基因敲除克隆猴子。 这是国际上首次成功构建遗传背景一致的生物节律障碍猕猴模型，克隆基因编辑猴子技术正从理论层面走向实践层面，中国正式开启了大量化、标准化制作疾病克隆模型的新时代
这一成果于北京时间1月24日在中国顶级英语期刊《国家科学评论》上发表。
失眠的猴子
研究节奏紊乱的理想动物模型
公鸡宣告黎明，蜘蛛半夜结网，向日葵清晨开花……自然界的生物大多有根据时间节奏调节自己活动的能力，我们称之为生物节奏，即生物钟。
生物节律系统在维持生物体内的生理功能和适应环境变化方面起着重要的作用。 生物节律障碍与睡眠障碍、神经退行性疾病(如老年痴呆症)、精神系统疾病、糖尿病、心血管等疾病密切相关。
中国科学院神经科学研究所所长、脑科学和智能技术卓越创新中心的蒲慕明院士说:“非人灵长类在结构和功能活动等多个方面与人类高度相似，是研究节奏障碍相关疾病机制和诊疗手段的理想动物模型。”
年末，研究小组试图利用crispr/cas9技术击倒猴子胚胎中生物节律的核心基因bmal1，生产生物节律的核心基因bmal1缺失的猕猴。
“哺乳动物的大脑中有控制生物节律的“起搏器”。 位于下丘脑的视交叉上核。 如果破坏这个的话，动物的昼夜节律就会完全消失”。 研究小组的成员、神经科学研究所的生物节奏和老化疾病研究小组的张洪钧研究员说:“这个‘起搏器’通常是通过一系列的节奏基因来控制昼夜节律的，bmal1是这些核心节奏基因之一。”
等到半年后猴子们断奶，研究者就开始从多个方面注意了。 他们发现击倒猴子不再以全天候的周期活动，夜间活动显着增加。 另外，这些基因敲除猴的节律基因表达异常大多与睡眠丧失、抑郁症、衰老等相关的基因上升也很多。
张洪钧说:“我们显然表现出敲打猴子害怕人的行为。 比如，保育士一靠近，双手抱头，蜷缩在角落里，不能动了。 ”。
在此基础上，研究小组最终证实，世界上第一个核心节奏基因bmal1基因敲除猕猴的模型构建成功了。
克隆猴子
填补不同个人之间基因的差异
但是，核心节奏基因bmal1基因敲除猕猴的模型不能成为理想的动物模型。
张洪钧表示，“通过基因敲除得到的第一代模型猴子的个人之间存在遗传背景和基因编辑嵌合率的差异。 也就是说，其中由于个人的bmal1没有被完全击倒，所以表示生物节律紊乱症状的严重程度不一致”。
你怎么处理这个问题？
“个人差异大，对实验的干扰大”蒲明认为，利用基因编辑的细胞进行核移植是批量生产基因修饰猴子模型的优选方法。
因此，研究小组成功地采集了bmal1基因敲除、睡眠障碍症状最明显的猕猴体细胞，通过迄今为止掌握的体细胞克隆技术，获得了5只bmal1基因敲除的克隆猴子。
研究小组的孙强研究员、神经科学研究所的非人类灵长类研究平台的主任研究员说:“这5只幼猴的核基因型与核供体细胞完全一致，但线粒体基因型与卵供体猴子一模一样，其所有基因与生育的代理母
值得一提的是，去年用于克隆“中”和“华华”的体细胞来自流产猴子的胚胎，这次使用了成年生物基因编辑猴子的体细胞。
“克隆成功率与核捐赠者细胞有很大关系”研究小组的成员、神经科学研究所灵长类生殖工程研究小组的刘真研究员认为，一般来说，细胞与人类一样在生长繁殖过程中老化，随着细胞持续分裂，会积累更多的dna变异 因此，年龄越大的猴子体细胞的活力越弱，克隆的难度越高，成功率也有可能下降。
但是，科学家们对具有这种疾病基因的成人活体猕猴体细胞进行细胞核移植时，没有想象中的效率。
刘真说:“但是，这种现象在特定的细胞条件下发生，数量少，是否是普遍的法则还没有研究。”
“保护”猴子
新药的开发有望减少实验动物的使用量
这次，用体细胞克隆技术制作脑病模型猴子，意味着克隆基因编辑猴子技术正在从理论水平走向实践水平。
孙强说:“‘中’和‘华华’本质上属于未经基因编辑的野生型猴子。 这次这5只bmal1基因敲除的克隆猴子是疾病模型的猴子，是真正意义上可以广泛应用的新型高效动物模型，将带来人类重型脑病的机制研究、早期诊断和干预以及药物开发前所未有的光明前景。 "。
国际权威专家说:“这项研究首次证实了通过体细胞核移植技术可以克隆成年基因修饰猴子。 这为短期生产无嵌合体的基因修饰猴子提供了完美的处理方案。 这种克隆猴子的模型对人类疾病研究有重要价值。 ”。 蒲明认为这一成果也有助于缩短药物的研究开发周期，提高药物的研究开发成功率，处理研究开发中的“掐死”问题。
关于公众关注的克隆、基因编辑等技术伦理问题，蒲慕明认为，这项工作的目的是提高人类健康，研究脑科学的基本问题服务，严格遵守国际相关协议和规则，解决一点伦理争论
猕猴是国际上常用的实验动物，目前世界上每年采用10万只猕猴，用于药物筛选实验最多。 蒲明说:“体细胞克隆猴子技术可以在一年内制造出许多遗传背景相同的模型猴子，大大减少了个人差异对实验的干扰。 这样，如果使用极少量的克隆猴子，就可以进行比较有效的筛选。 ”。
蒲明认为，现在的克隆技术是制作遗传背景一致的基因编辑猴子最便宜、最耗时的手段，因此，作为世界上暂时掌握非人类灵长类克隆技术的中国科学院神经科学研究所，蒲明有望在将来的神经科学研究之前进行
吴月辉
